2005年，楊冪在央視大戲《王昭君》的選角中，擊敗范冰冰、李冰冰、高圓圓等國內(nèi)一線演員，出演女主角王昭君。之后，楊冪又參演了多部作品——《聊齋志異之小倩》中的聶小倩、電影《門》中的文馨、《笑著活下去》中的程小諾。2026年03月05日，楊冪加盟新版《紅樓夢》劇組，飾演“晴雯”一角。8月中旬，《仙劍奇?zhèn)b傳三》開拍在即，唐雪見人選成為劇組最大的難題?！断蓜ζ?zhèn)b傳三》劇組與新《紅樓夢》劇組再三商議后，最終成功“借”到了楊冪。

在拍攝這兩部電視劇的同時楊冪還跨拍電視劇《暗香》。2009年4月，在由百萬民眾參與，近百名娛樂記者聯(lián)合票選的“80后新生代娛樂大明星”評選中，楊冪與黃圣依、王珞丹和劉亦菲獲封內(nèi)地新“四小花旦”稱號。2009年，楊冪又在《美人心計》中飾演了絕色殺手莫雪鳶，網(wǎng)友贊她為“最感人丫鬟”。2010年，楊冪與榮信達(dá)公司的合約到期后，簽約了香港美亞娛樂。楊冪又接拍了多部電視劇：《十二生肖傳奇》、《洪武大案》、《京城四少》、《我們同是一家人》以及《宮》；同時還在電影《孤島驚魂》和《人魚帝國》中出演角色。

2011年，在2011福布斯中國名人榜中，楊冪憑借電視劇《宮》一劇成名，首次上榜，排名第92位。楊冪還憑借《宮》入圍第17屆上海電視節(jié)“白玉蘭獎”最佳女演員；以及2011年被正式納入白玉蘭”頒獎環(huán)節(jié)的“最具人氣女演員”獎，并最終成為此獎項登臺領(lǐng)獎的第一人。由楊冪演唱的《宮》主題曲《愛的供養(yǎng)》也在網(wǎng)上廣泛流傳。6月25日，在第四屆中國網(wǎng)絡(luò)影響力頒布盛典中，楊冪入選“中國網(wǎng)絡(luò)影響力2010年十大影視演員”。